2025年3月31日
理化参谋所
阻难过度不安的大脑安全网-发当今不安诱发的环境中激活的神经回路-
迷水商城理化学参谋所(理研)脑神经科学参谋中心决议电路动态参谋小组(参谋其时)的冈本仁小组组长(参谋其时，现理研名誉参谋员、感知通达空洞机构参谋小组客座主管参谋员)、半田刚久参餬口参谋助理(参谋其时)等长入参谋组在诱发不安的环境中活化，使小鼠的不安的魄力和行动[1]发现了阻难的神经回路。
本参谋后果如下:心焦症[2]期待着平等精神疾病中产生过度不安的机制的厚实和调理身手的诞生作念出孝顺。
心焦关于以东谈主类为首的动物幸免潜在的危急很紧要，但心焦过度会导致无法天真地安妥环境的变化。
缰核-脚间核的神经回路[3]人所共知，与不安和顾忌等动物脸色关联。 从昔日的参谋来看，这个神经回路愈加细致亚核[4]分为，咱们知谈每个亚核齐有不同的功能。
迷水商城此次，长入参谋小组关心了脚间核中最外侧的区域(外侧亚核外侧区域)。 脚间核、外侧亚核、外侧区域具有特异性神经投射，用于领受来自缰核内侧区域上部(内侧缰核上部亚核)的神经信号。 东谈主工激活腿间核外侧、亚核外侧区域后，小鼠的心焦样行动减少。 违抗，若是进行腿间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞功能拦阻，老鼠的不安样行动就会增多。 而况，证据了在令东谈主不安的环境中生活的老鼠的腿间核外侧·亚核外侧区域神经行动被活化。 这些驱散提醒，从内侧缰核上部亚核到脚间核外侧亚核外侧区域的神经回路在诱发不安的环境中被激活，阻难不安样行动。 为了阻难过度的不安，这个神经回路可能算作大脑内在的安全安装(安全网)阐扬作用。
本参谋凭证科学杂志《模块化物理》刊登在了在线版( 3月26日)上。
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内侧缰核、腿间核在小鼠大脑中的位置及参谋后果概述
迷水商城配景感到不安并规避潜在的危急，对以东谈主为首的动物的糊口很紧要，但不安过度会导致无法对环境的变化进行探索性的天真安妥。
从内侧缰核向脚间核投射的神经回路，在脊椎动物的进化历程中被保存，已知与不安和顾忌等脸色的死心关联。 内侧缰核和脚间核不错分为更眇小的亚核，迄今为止的参谋注)中所述情节，对观念诡计中的量体外部名义积进行分析。 然而，内侧缰核的上部亚核和从哪里禁受投射的脚间核·外侧亚核·外侧区域对动物脸色的功能尚不明晰。
注)Aizawa，h .，Kobayashi，m .，Tanaka，s .，Fukai，t .，and Okamoto，H. (2012 )。molecular character ization of the sub nuclei in rat haben ula
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. J. Comp. Neurol.， 520:4051-4066.
迷水商城参谋身手和后果为了聘用性地记号和阁下腿间核外侧亚核外侧区域，在该区域特异性地DNA重组酶Cre[5]使用了抒发的基因改换小鼠。 在该小鼠中，在腿间核中抒发Cre的细胞大多定位于腿间核外侧、亚核外侧区域(图1A )。
当先，在这个老鼠身上使用了病毒载体(基因的搬运工)Cre依赖性逆行反式突触记号法[6]据此，对向抒发Cre的脚间核的神经细胞投射的神经细胞进行可视化后，在内侧缰核中也主要记号了上部亚核(图1B )。 由此，不错对从内侧缰核上部亚核禁受投射的脚间核外侧亚核外侧区域的神经细胞进行功能分析了。
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图1基因改换小鼠对内缰核上部亚核-腿间核外侧亚核外侧区域的记号
迷水商城迷水商城( a )使用了腿间核(白)中主要在外侧亚核外侧区域(黄)抒发Cre的小鼠。 用绿色表现Cre抒发细胞，算作区域之间鸿沟的记号，对外侧亚核外侧区域和联络的外侧亚核内侧区域的物资p (神经肽)进行染色并用品红色表现。 光栅尺为100微米( μm，1μm为1，000分之一毫米)。( b )通过使用病毒载体的逆行记号，用绿色可视化输入到腿间核的Cre抒发细胞的神经细胞时，内侧缰核(白)中主要记号了上部亚核(黄)。 算作亚核之间鸿沟的记号，对上部亚核和联络的背侧亚核以及内侧缰核外部抒发的物资p进行了染色，用洋红色表现。 光栅尺为100μm。接下来，为了看望腿间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞行动时对脸色的影响，DREADD法[7]使用聘用性激活仅抒发Cre的神经细胞，评估小鼠的心焦样行动。 驱散，对不安样行动进行评价怒放场施行[8]と高架式十字迷宫施行[9]在中，激活腿间核外侧亚核外侧区域神经行动的小鼠心焦样行动减少(图2A )。
此外，当在抒发Cre的腿间核的神经细胞中聘用性地抒发阻难突触传递的卵白质以阻难腿间核外侧和亚核外侧区域的功能时，心焦样行动增多(图2B )。
这些驱散提醒，腿间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞被激活时心焦样行动减少，被阻难时心焦样行动增多。
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图2腿间核外侧亚核外侧区域神经细胞行动操作下心焦样行动的评估
( a )通过Cre依赖性的DREADD法，激活了腿间核外侧·亚核外侧区域的老鼠，在怒放场施行中中心区域的停留时刻和高架式十字迷宫施行中到达无壁臂前端的次数增多了。 凭证这个驱散不错觉得，脚间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞被活化的话，不安样行动会减少。( b )Cre依赖性拦阻来自腿间核外侧亚核外侧区域突触传递的小鼠，在怒放场施行中中心区域的停留时刻和高架式十字迷宫施行中到达无壁臂前端的次数减少了。 凭证这个驱散，咱们觉得，若是腿间核外侧·亚核外侧区域的功能缩小，不安样行动就会增多。( a ) ( b )的各图均表现小鼠个体的驱散，柱状图露馅小鼠群体的平均，破绽条露馅尺度破绽。 不管哪一个，图表的值越高，意味着老鼠在不安诱发的环境中也会探索性地行动，不安样行动的进度越低。 “*”表现统计身手“Wilcoxon的顺位和检会”在5%的显耀性水平下存在显耀互异。
临了，看望了当老鼠遭遇令东谈主不安的刺激时，腿间核外侧·亚核外侧区域是行动减少导致老鼠不安，还是腿间核外侧·亚核外侧区域被激活从而起到阻难老鼠不安的作用。 为此，咱们改换了高架式十字迷宫，让老鼠在只由莫得墙壁的手臂组成的诱发不安的迷宫中渡过。 驱散，在腿间核外侧·亚核外侧区域，是神经行动记号c-FOS卵白[10]的抒发增多，提醒在心焦诱发环境中，吹迷烟腿间核外侧-亚核外侧区域的神经行动活化(图3 )。
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如何买春药/春药怎样才能买到？迷水商城图3心焦诱发环境下腿间核外侧亚核外侧区域神经行动的评估
迷水商城( a )算作不安诱发的环境，准备了只由无壁臂组成的改换型高架式十字迷宫(无壁迷宫)，算作难以产生不安的对照，准备了只由有壁臂组成的高架式十字迷宫(有壁迷宫)和等闲的饲养笼。( b )在3种环境中生活的小鼠大脑的腿间核外侧·亚核外侧区域(用黄虚线表现)中，计数了抒发因神经行动而增多的c-FOS (用白色表现)的细胞数。( c )与饲养笼和在有壁迷宫中生活的小鼠比拟，在不安诱发的无壁迷宫中生活的小鼠中，腿间核外侧·亚核外侧区域的c-FOS抒发细胞的数目有所增多。 由此觉得，在不安诱发的环境中，腿间核外侧·亚核外侧区域的神经行动被活化。 每个图露馅小鼠个体的驱散，条形图露馅小鼠群体的平均值，作假条露馅尺度破绽。 “*”表现在Wilcoxon的顺位和检会中，5%的显耀性水平存在昭着互异。凭证以上驱散，觉得从老鼠的内侧缰核上部亚核到脚间核外侧亚核外侧区域的神经回路在诱发不安的环境中被活性化，阻难不安样行动。
今后的期待该参谋发现，小鼠腿间核外侧亚核外侧区域的神经细胞在心焦诱发的环境中被激活，具有阻难心焦的作用。 这个神经回路可能算作大脑内在的安全网阐扬作用，以阻难心焦过度。
由于内侧缰核和脚间核在脊椎动物的进化历程中被高度保存，是以设念念在东谈主类中该旅途也具有相似的功能。 因此，推测若是内侧缰核-脚间核神经回路的功能着落，在东谈主类中也有可能引起心焦症等精神疾病中出现的过度不安。
今后，通过参谋在这个神经回路中特异性地起作用的分子，以及这个神经回路和死心不安的其他神经回路的相互作用等，不错觉得有助于厚实死心不安的神经基础，也有助于诞生不安悉力的调理身手和压力耐受性的强化身手。
补充说明1.不安的魄力和行动不雅察对小鼠潜在危急的环境中的行动，评价小鼠心焦进度的身手等闲被使用。 一方面与东谈主类的心焦症状有相似之处，如评估对不紧要的潜在危急的避让行动，用抗心焦药物缩小行动变化等，另一方面，由于用鼠标很难严实证实是否与东谈主类感受到的心焦全齐交流，是以一般称为“心焦”行动。2.心焦症由于多样千般的原因，感到以致会影响平方生活的不安和顾忌的精神疾病的总称。3.缰核-脚间核的神经回路从间脑的缰核向中脑的腿间核投射的神经回路。 在老鼠的缰核中，终点是内侧缰核向脚间核投射，被觉得是翌日自旯旮系统的输入传递到脑干的旅途。 脚间核还向包括脑干的5 -羟色胺系统和乙酰胆碱系统在内的多样区域发送投射，被觉得调整着与这些脸色死心相干的大脑区域的行动。4.亚核脑内漫步着神经细胞细胞鸠合的被称为“核”的区域，但“核”无意不错分散为更眇小的区域。 在这里，将其细分称为“亚核”。 缰核和脚间核也不错凭证风光和神经递质的种类等分散为亚核。5.DNA重组酶CreCre是识别特定序列发生DNA重组的酶。 若是用病毒载体等将Cre识别的DNA序列和念念在细胞中抒发的基因序列东谈主工告捷组合而成的序列导入细胞中，就不错只在Cre抒发的细胞中抒发标的基因居品。 本参谋也应用这少许，进行了Cre依赖性的神经回路符号和神经行动的操作。 基于Cre的DNA重组表现图如下所示。
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迷水商城6.Cre依赖性逆行反式突触记号法神经回路可视化法，应用某种病毒追忆神经细胞的突触逆行感染的特色。 使用被修饰为仅在特定条目下感染的病毒，从抒发Cre的神经细胞感染，感染跳跃突触向胜利投射在其上的神经细胞(前突触细胞)传播(传播)并抒发荧光卵白质，从而逆行记号神经回路7.DREADD法使神经细胞抒发东谈主工受体，通过予以特异性刺激该受体的药物，东谈主工操作神经细胞行动的手法。 通过使用病毒载体使该东谈主工受体Cre依赖性地抒发，不错聘用性地对抒发Cre的细胞进行行动操作。 DREADD是designer receptors exclusively activated by designer drugs的缩写。8.怒放场施行评价老鼠行动性和不安样行动的施行。 让老鼠在正方形的箱子里探索。 老鼠在新的环境中应用心爱聚会墙壁的性质，在鉴识墙壁的箱子的中心区域停留时刻越长，心焦样行动就越减少，时刻越短，心焦样行动就阐述为亢进。9.高架式十字迷宫施行评估小鼠心焦样行动的施行。 让老鼠探索位于高处的有墙壁的2个臂和莫得墙壁的2个臂交叉成十字型的迷宫。 应用小鼠在新环境下近壁偏好的性质，无壁臂停留时刻长则心焦样行动减少，短则心焦样行动亢进。10.c-FOS卵白是通过神经行动的活性化而增多抒发的卵白质，被用作神经细胞行动性的标的。长入参谋组理化参谋所脑神经科学参谋中心
决议电路动态参谋小组(参谋其时)
团队引导(参谋其时)冈本仁
(现理研名誉参谋员、知觉通达空洞机构参谋小组客座主管参谋员、早稻田大学理工学术院客座高等参谋员、参谋院客座教会、公益财团法东谈主神经参谋所客座参谋员)
参餬口参谋协会(参谋其时)·半田刚久
(现神经回路行动生理学参谋小组客座参谋员)
参谋员(参谋其时)杉山拓
迷水商城(现存参谋基础诞生部门生物物资分析救济单位专科技能东谈主员)
技能东谈主员ⅰ(参谋其时)坦维尔伊斯兰( Tanvir Islam )
(现存参谋基础·诞生部门生物物资分析救济单位技能东谈主员ⅰ)
神经回路行动生理学参谋小组
迷水商城队长托马斯·麦克休( Thomas J. McHugh )
学习牵记神经回路参谋小组
迷水商城团队引导约书亚·约翰森( Joshua P. Johansen )
群马大学参餬口院医学系参谋科遗传发育行动学
迷水商城教会(参谋其时)柳川右千夫
参谋救济本参谋由科学技能振兴机构( JST )策略性创造参谋鼓舞功绩( CREST )“基于缰核的行动学习聘用机制的进展(参谋代表者:冈本仁，JPMJCR09S1 )”、日本学术振兴会( JSPS )科学参谋费资助功绩基础参谋( s )“死心社会战斗的神经” 同基础参谋( a )“缰核-腿间核路线对社会领路行动的开关死心机制的进展(参谋代表者:冈本仁，21H04814 )”，同学术变革鸿沟参谋( a )“基于能动推理的决议的神经回路机制的进展(参谋代表者:冈本仁， 22H05520 )”“基于分层大脑部位间预计和预计破绽信号传递的决议行动的死心机构(参谋代表者:冈本仁，23H04976 )”、理研CBS-花王诱骗中心以及理研参餬口参谋救济( JRA )臆测
原论文信息Handa，t .，Sugiyama，t .，Islam，t .，Johansen，J.P .，Yanagawa，y .，McHugh，T.J .，and Okamoto，h .， " the neural pathway from the superior subpart of the medial haben ula to the inter peduncular nucleus suppresses anxiety "，模块化物理， 10.1038/s41380-025-02964-8
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主讲东谈主理化参谋所
脑神经科学参谋中心决议电路动态参谋小组(参谋其时)
团队引导(参谋其时)冈本仁
(现任理研名誉参谋员、知觉通达空洞机构参谋小组客座主管参谋员)
参餬口参谋协会(参谋其时)·半田刚久
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